Evolución genética de los tumores por su dinámica de crecimiento

Es bien conocido que el crecimiento tumoral es un proceso muy complejo y en el que intervienen muchos factores. A pesar de que constituye el problema más estudiado a nivel mundial, todavía hay muchos aspectos desconocidos. Uno de los más interesantes es la relación existente entre la dinámica tumoral del crecimiento de los tumores sólidos y la expresión genética de los mismos.

Hace pocos años se ha establecido que la dinámica de crecimiento de todos los tumores sólidos es universal (The universal dynamics of tumor growth. Brú A, Albertos S, Luis Subiza J, García-Asenjo JL, Brú I. Biophys J. 2003), es decir, es la misma para cualquier tipo de tumor. Dicha dinámica posee como una de sus características principales que la velocidad de crecimiento es lineal en el tiempo y que la mayor parte de la actividad de la proliferación celular del tumor se encuentra en el borde de crecimiento.

Este resultado establece una diferencia muy importante en el número de duplicaciones que ha experimentado una célula del borde del tumor a partir de la célula semilla que originó el tumor, en relación a la concepción que se tenía de la cinética del crecimiento tumoral previamente, y que consistía en considerar que la cinética del tumor era de tipo Gompertziano. Si por ejemplo consideramos un tumor de 2 cm3 de volumen, según la concepción previa, una célula del borde tumoral habría tenido tan solo 32 duplicaciones a partir de la célula semilla. Sin embargo, con la nueva cinética de los tumores sólidos, para un tumor del mismo volumen, una célula del borde habría tenido 800 duplicaciones a partir de la célula semilla que originó el tumor.

Teniendo en cuenta que existe una relación entre evolución genética (acumulación de aberraciones y otras anomalías) y el número de duplicaciones que sufre una célula, y que las células del borde del tumor siempre poseen un mayor número de duplicaciones, debe existir  una diferencia en la expresión genética en el interior de los tumores sólidos, dependiendo de la distancia desde el centro del tumor.

Partiendo de esta hipótesis, los grupos de investigación del Dr. Antonio Brú, del Departamento de Matemática Aplicada de la Facultad de Matemáticas de la UCM, y del Dr. López-Collazo, del Servicio de Investigación del Hospital La Paz de Madrid, pusieron en marcha el estudio de los perfiles de expresión genética en muestras de tumores de cerebro de la línea C6 inoculados en ratas. En el estudio, en el que han participado investigadores de varios centros de investigación españoles, se analizaron diferencias de expresión genética en muestras de tejido de los tumores en el borde del tumor, en el centro de los mismos y en tejido sano adyacente al borde tumoral

Los resultados de estas investigaciones aparecerán publicados en el número de diciembre de la revista especializada Medical Oncology  (Position-dependent expression of GADD45alpha in rat brain tumours. Brú A, Del Fresno C, Soares-Schanoski A, Albertos S, Brú I, Porres A, Rollán-Landeras E, Dopazo A, Casero D, Gómez-Piña V, García L, Arnalich F, Alvarez R, Rodríguez-Rojas A, Fuentes-Prior P, López-Collazo E. Med Oncol. 2007;24 (4):436-44). Entre los resultados hallados, el más relevante lo constituyó la diferencia existente en una proteína nuclear, GADD45α, que regula las respuestas celulares al daño en el ADN y a las señales de stress.

Esta proteína se expresa en muchos tejidos normales, especialmente en poblaciones celulares quiescentes (en reposo o fase G0 del ciclo celular). La concentración de GADD45α aumenta durante la fase G1 de la división celular y disminuye significativamente cuando la célula está en fase S, evidenciando su papel crucial en la función de respuesta a un gran número de señales genotóxicas o de estrés. También se ha asociado esta proteína a la muerte programada, la supervivencia de las células y la inmunidad innata. En particular, se ha demostrado que inhibe la ciclina B/CDC2, que constituye un complejo proteínico que controla la transición G2/M en el ciclo celular.

Según los resultados del citado trabajo, dicha proteína está expresada en niveles mucho mayores en el borde tumoral más que en el interior de los tumores sólidos. De esta manera adquiere una particular importancia el papel que el GADD45α, puede jugar en la evolución de los tumores y en su potencial invasivo.     La regulación de este controlador de la apoptosis celular, justo en el borde de los tumores donde precisamente crece el tumor y que es por donde se expande, está predicho por la dinámica universal del  crecimiento tumoral, elaborada por el equipo del Dr. Brú en los últimos años. Dicho resultado proporciona un gran conocimiento a un problema como el de la evolución genética y el de la evolución fenotípica, para el cual existen actualmente distintas teorías de evolución y además lo relaciona con la dinámica de crecimiento del tumor.