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Una nueva esperanza en la lucha contra el cáncer de páncreas
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(Foto: Pixabay)

Una nueva esperanza en la lucha contra el cáncer de páncreas

martes 09 de abril de 2019, 17:31h
Un equipo liderado por el doctor Mariano Barbacid ha logrado eliminar por primera vez el cáncer de páncreas, uno de los más temidos y letales, en ratones. Se trata de un avance que abre una nueva esperanza en la lucha contra estos tumores, aunque el proceso de transferencia de estos resultados a la clínica no va a poder ser inmediato.

El doctor Mariano Barbacid, jefe del Grupo AXA- CNIO de Oncología Experimental de la FSP CNIO adscrita al Instituto de Salud Carlos III, y la Asociación Española Contra el Cáncer (AECC), han presentado hoy los resultados de uno de los trabajos más importantes realizados en la investigación contra el cáncer de páncreas, que demuestra la eliminación total del tumor en ratones.

Barbacid ha explicado que "durante los últimos cinco años, nuestro laboratorio ha desarrollado una nueva generación de modelos de ratón genéticamente modificados que han permitido, por un lado, evaluar el efecto terapéutico de dianas moleculares en ratones portadores de tumores avanzados y, por otro, identificar posibles efectos tóxicos al eliminar o inhibir estas dianas de forma sistémica en todo el organismo".

La doctora Marta Puyol, directora de investigación de la AECC, señaló que "este es un claro ejemplo de un resultado innovador y rompedor que podrá marcar una nueva era en el abordaje y tratamiento de un cáncer tan agresivo como es el cáncer pancreático".

El adenocarcinoma ductal de páncreas (ADP) es una de las formas más agresivas de cáncer y una de las que más se resiste a los tratamientos actuales, ya sean de Medicina Personalizada o de Inmunoterapia. En la actualidad, la curación se limita prácticamente a aquellos casos en los que el tumor está localizado y puede ser eliminado quirúrgicamente, lo que representa menos de un 10% de los pacientes.

Según los últimos datos demográficos obtenidos en Estados Unidos, el cáncer de páncreas es ya la tercera causa de muerte en EEUU, solo detrás del cáncer de pulmón y colon, habiendo superado a la mortalidad causada por los cánceres de mama. En España, según el Observatorio del Cáncer de la AECC, se registran unos 8.000 casos anuales. Es un tumor ligeramente más frecuente entre los hombres que entre las mujeres. La incidencia en nuestro país se puede considerar media (tasa ajustada mundial en 2002: 6,6 nuevos casos/100.000 habitantes/año en hombres y 3,9 en mujeres), pero con un ascenso muy importante que se inició en los años 50 y que continúa en la actualidad con cifras que desvelan los altos índices de mortalidad de esta enfermedad.

Paradójicamente, el conocimiento acerca del cáncer de páncreas ha aumentado exponencialmente en los últimos años tanto a nivel celular como molecular. En la gran mayoría de los casos (>95%), la mutación iniciadora tiene lugar en el oncogén KRAS. A medida que estas lesiones progresan en malignidad se van acumulando otras mutaciones, sobre todo en genes supresores tumorales, principalmente TRP53, CDKN2A y SMAD4.

En este trabajo se ha evaluado el potencial terapéutico de dos dianas implicadas en la señalización de las oncoproteinas KRAS. Se trata del receptor del factor de crecimiento epidérmico, EGFR en sus siglas inglesas, y la quinasa c-RAF. Para ello se han utilizado una nueva generación de ratones genéticamente modificados inducidos por las mismas mutaciones responsables de la mayoría de los tumores humanos. KRAS y TP53, y que reproducen fielmente la historia natural de estos tumores. Gracias a estos modelos experimentales ha sido posible por primera vez, eliminar dianas terapéuticas en ratones portadores de tumores ADPs de alto grado y de forma sistémica, es decir en todo el organismo (no solo en tejido tumoral como en muchos otros estudios).

La eliminación de cada una de estas dianas por si solas no produjo ningún efecto terapéutico. Sin embargo, cuando se eliminaron ambas dianas simultáneamente se pudo comprobar que un porcentaje importante de tumores ADP de alto grado, no sólo dejaron de crecer, como suele suceder en la mayoría de los modelos experimentales, sino que en unas semanas desaparecieron completamente. Este efecto terapéutico no había sido observado previamente en ningún modelo experimental de ADP in vivo.

El equipo del doctor Barbacid pudo observar que la eliminación sistémica del EGFR y de c-RAF sólo produjo una toxicidad menor ya observadas en pacientes tratados con inhibidores del EGFR, como Gefitinib o Afatinib y que consiste en una dermatitis fácilmente controlable (ver figura 2 en el trabajo original). La eliminación concomitante de c-RAF no indujo ninguna toxicidad adicional. Por lo tanto, la terapia combinatoria basada en la inhibición simultánea de EGFR y c-RAF debería de ser bien tolerada por los pacientes de cáncer.

Según se describe en este trabajo, esta terapia también dio resultados positivos en 9 de 10 modelos obtenidos de pacientes con cáncer de páncreas mantenidos en ratones inmunodeficientes. Aunque el éxito de terapias experimentales en modelos PDX no es garantía de que funciones en pacientes, esta actividad se considera como un paso previo esencial para el desarrollo de ensayos clínicos.

Retos para la próxima década

Desgraciadamente, el proceso de transferencia de estos resultados a la clínica no va a poder ser inmediato debido a que, si bien existen muy buenos inhibidores del EGFR, no existen inhibidores capaces de bloquear la actividad de c-RAF y por lo tanto, aún no es posible reproducir farmacológicamente los resultados experimentales obtenidos con la eliminación génica de EGFR y c- RAF.

Aunque su transferencia a la clínica tendrá que esperar, el descubrimiento es sin duda un importante reto para poder incrementar el 'armamentarium' terapéutico con el que combatir aquellos tumores de páncreas que no respondan a la terapia combinada contra EGFR y c-RAF.

Una nueva esperanza en la lucha contra el cáncer de páncreas
(Foto: AECC)
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